V roce 1928 vzniklo v Mostě ze zaniklého českého spolku Vlastimil (založen r. 1881) Podkrušnohorské museum v Mostě, které převzalo veškeré jeho sbírky včetně knihovny a archivu. Svou sběratelskou a publikační činností se orientovalo především na dějiny a vlastivědu českého státu a českého obyvatelstva v Podkrušnohoří. Původně byly sbírky muzea uloženy v českém gymnáziu v Mostě, později na Komendě. I při tomto muzeu vznikl Spolek přátel, jehož členy se stali především čeští učitelé a drobní podnikatelé.

Dalším muzeem, založeným již v roce 1897, bylo Městské muzeum v Horním Litvínově (Stadtmuseum Oberleutensdorf). Existence muzea se odvíjela zpočátku ve skromných podmínkách a roku 1913 byly sbírky poprvé zpřístupněny veřejnosti v několika místnostech budovy čp. 280 v dnešní Studentské ulici. Sbírkový fond byl postupně doplňován předměty dokladujícími rozvoj textilní výroby od cechovního punčochářství a manufakturní výroby až po první litvínovské bavlnářské podniky, dále o předměty připomínající přítomnost Valdštejnů, působnost odborné hračkářské a modelářské školy a podobně.

Po roce 1945 byla muzeu přidělena samostatná budova, objekt staré radnice na Masarykově náměstí (čp. 40), kde byly sbírky po přestěhování zpřístupněny od roku 1947 do poloviny 60. let. Poté bylo muzeum přemístěno do adaptované budovy litvínovského zámku. V roce 2005 byl zámek převeden do majetku města Litvínova.

Posledním muzeem, které musíme zmínit při sledování rozvoje novodobého muzejnictví na Mostecku, bylo malé Místní (zv. Domácké) muzeum v Hoře Svaté Kateřiny. Založení muzea v roce 1909 bylo vyvoláno potřebou uchovávat doklady zaniklého rudného dolování a zajímavé výrobky předváděné na hračkářských výstavách, jež se opakovaně pořádaly přímo v Hoře Svaté Kateřiny. V kateřinském muzeu tak byly shromážděny především doklady nejrozšířenějšího zaměstnání ve střední části Krušnohoří, dnes v mnohém zapomenutého hračkářství.

Po obsazení pohraničí v roce 1938 bylo Podkrušnohorské muzeum v Mostě zrušeno a jeho sbírky předány Městskému muzeu v Mostě, částečně i dle provenience do Duchcova.

V roce 1944 byla část sbírek městského muzea převezena z bezpečnostních důvodů (bombardování chemických závodů v Záluží) do sklepů zámku v Milešově, odkud se jich většina vrátila zpět do Mostu po roce 1945. Sbírky obou muzeí a fondu městského archivu již zůstaly sloučeny. Sídlem Městského muzea a archivu v Mostě se stala budova bývalého německého muzea v čp. 187.

Na počátku padesátých let došlo k rozdělení muzea a vzniku dvou samostatných institucí: Městského muzea v Mostě a Městského archivu v Mostě. Roku 1964 došlo sloučením dvou městských muzeí v Mostě a v Litvínově ke vzniku Okresního muzea v Mostě. O rok později, v roce 1965, převzalo muzeum sbírky ze zrušeného muzea v Hoře Svaté Kateřiny. Hlavním sídlem muzea a zároveň společenskovědního oddělení se stala budova bývalého piaristického gymnázia v Mostě, přírodovědné pracoviště pak bylo umístněno v budově bývalého valdštejnského zámku v Litvínově.

Areál muzea spolu s celým starým Mostem byl v důsledku důlní činnosti zbourán. Z tohoto důvodu se mostecké pracoviště v letech 1978-1982 dvakrát stěhovalo do nových prostor. Konečným sídlem se stala budova bývalého německého reálného gymnázia (poté střední průmyslové školy), kde muzeum působí dodnes. V důsledku generální opravy celé budovy se veškeré sbírky a inventář muzea v devadesátých letech minulého století opět 2 x stěhovaly. Rekonstrukce celé budovy byla dokončena roku 1996, kdy bylo muzeum slavnostně zpřístupněno veřejnosti.

V roce 2000 muzeum převzalo do své správy nově zrekonstruovanou budovu starého krematoria na hřbitově v Mostě, kam byl umístněn Mezinárodní památník obětem 2. světové války. Památník od roku 2010 není ve správě muzea Most p.o.

Současné Oblastní muzeum v Mostě se ve své odborné činnosti soustřeďuje na uchovávání, odbornou evidenci a doplňování svých bohatých fondů zaměřených především na historii a přírodu Mostecka, v širších souvislostech na přilehlé oblasti, a to Krušné hory a České středohoří.